Variaciones de la expresión de marcadores moleculares en cáncer de mama y su correlación con la evolución clínica de las pacientes, Hospital J. R. Vidal, Corrientes 2015-2020

Abstract

El cáncer de mama (CM), es el tipo más común de cáncer en el mundo. Para seleccionar el tratamiento adecuado para cada paciente, se deben conocer las características histopatológicas, la clasificación en subtipo molecular y la estadificación TNM del tumor (T: tamaño y extensión del tumor; N: afectación de ganglios linfáticos y M: metástasis a distancia). Además, es preciso conocer los parámetros relacionados al estado general de la paciente. En esta tesis se estudiaron marcadores moleculares de rutina (RE, RP, HER2 Ki67) y la expresión de la quemoquina CXCR4, en momentos previos y posteriores a la QT (quimioterapia) neoadyuvante y a la primera recaída de la enfermedad, y se analizó la relación de los cambios de expresión molecular con la evolución clínica de las pacientes y las estrategias de tratamiento utilizadas, en términos de respuesta patológica, sobrevida libre de progresión y sobrevida global. El objetivo fue analizar las variaciones de expresión de marcadores moleculares en CM y su relación con la evolución clínica de las pacientes. Con los objetivos específicos de determinar la presencia de marcadores moleculares RE, RP, HER2, Ki67 y CXCR4, y tipificar a las pacientes en base a subtipo molecular de CM (Luminal A, Luminal B, HER2 y Triple negativo) y estadios de la enfermedad (I, II, III y IV), todo ello previo y posterior a QT neoadyuvante y/o a la recaída de la enfermedad; y correlacionar la expresión de los marcadores moleculares y sus variaciones, con la evolución clínica de las pacientes y las estrategias de tratamiento oncológico. La hipótesis que se planteó fue, que la expresión molecular de los RE, RP, HER2, Ki67 y CXCR4, de los tumores de pacientes con diagnóstico de CM, difiere luego de los tratamientos de QT neoadyuvante, adyuvante o a la recaída tumoral; y que estas variaciones se asocian a cambios en la evolución clínica de las pacientes y a las estrategias de tratamiento oncológico. El estudio, de tipo cuantitativo, no experimental, longitudinal, incluyó a pacientes de sexo femenino atendidas, entre 2015 y 2018, en el Departamento de Oncología del Hospital Dr. J. R. Vidal, a las que se realizó un seguimiento evolutivo hasta diciembre de 2021. La población estuvo constituida por 259 pacientes de sexo femenino, con diagnóstico de CM, mayores de 18 años, que estaban realizando o habían finalizado tratamiento de QT neoadyuvante o de primera línea y que tenían disponible su muestra de anatomía patológica. La muestra estuvo constituida por 187 pacientes, que de acuerdo con su continuidad con el tratamiento y la evolución conformaron diferentes submuestras. Cada paciente constituyó una unidad de análisis y las determinaciones de laboratorio se realizaron sobre el correspondiente taco de anatomía patológica. Las variables estudiadas fueron: edad; antecedentes de cáncer (en la paciente o familiares directos); motivo de consulta; RE; RP; HER2; Ki67 y CXCR4; tipo histológico; subtipo molecular; estadio; tratamiento quirúrgico; radiante; quimioterapia neoadyuvante, adyuvante y de primera línea; hormonoterapia adyuvante y de primera línea; respuesta patológica completa; estado al final del estudio; sobrevida libre de progresión y sobrevida global. La información se obtuvo de las historias clínicas; fichas de consultorio de Oncología Clínica y protocolos de QT del Departamento de Oncología, y los informes de laboratorio de anatomía patológica, IHQ (inmunohistoquímica) y genómica. Para el análisis estadístico se utilizó análisis exploratorio de datos (gráfico y analítico); pruebas de Chi-Cuadrado (χ2); pruebas de T para muestras independientes o pareadas y análisis de supervivencia mediante el modelo establecido por Kaplan-Meier, comparando las curvas de supervivencia con la prueba de Mantel-Haenzel o log-rank test. Los resultados obtenidos para las diferentes pruebas realizadas aseguran la representatividad de la muestra respecto de las variables estudiadas. Dejando en evidencia que se trató de una población de mujeres con una mediana de edad de 53,05 años, tumores avanzados, predominantemente Luminales, en las cuales se utilizaron estrategias combinadas de tratamiento local y sistémicos, acordes a las recomendaciones estándar de tratamiento de CM. Se ha comprobado que existen variaciones en la condición de los marcadores moleculares del CM, posterior a los tratamientos de QT neoadyuvante y en las recaídas de la enfermedad. En las pacientes que modificaron la expresión de RE y RP, se observó mayor porcentaje de progresión del CM; mientras que las pacientes que variaron la expresión del HER2 y Ki67 progresaron menos. Se observó también una asociación entre la variación de los marcadores estudiados y la presencia de óbito. Con la discordancia del RE, RP y Ki67 se observó mayor sobrevida, por el contrario, las pacientes que variaron la expresión del HER2 presentaron mayor porcentaje de óbitos. La variabilidad de los marcadores moleculares modificó en gran medida los subtipos de CM entre ambos momentos. Resultando, además, en cambios en la terapéutica oncológica. Interesantemente, por primera vez en la región se realizó la determinación de CXCR4 en CM, se estudiaron 14 pacientes, en dos momentos diferentes. Encontrándose una variación de la expresión de dicho receptor en el segundo momento del estudio. En conclusión, se ha podido confirmar la hipótesis de que la expresión de los RE, RP, HER2, Ki67 y CXCR4, difiere luego de los tratamientos o recaída tumoral. También, que esas variaciones, llevaron a modificaciones de las estrategias del tratamiento. No pudiéndose, establecer relación estadísticamente significativa, entre la variabilidad de los marcadores moleculares con los parámetros de sobrevida, al igual que la determinación de CXCR4.

Breast cancer (BC) is the most common type of cancer in the world. To select the appropriate treatment for each patient, it is necessary to know the histopathological characteristics, the molecular subtype classification and the TNM staging of the tumor (T: tumor size and extension; N: lymph node involvement and M: distant metastasis). In addition, it is necessary to know the parameters related to the general condition of the patient. In this thesis, routine molecular markers (ER, PR, HER2 Ki67) and the expression of the chemokine CXCR4 were studied before and after neoadjuvant chemotherapy (CT) and the first relapse of the disease, and the relationship between the changes of molecular expression with the clinical evolution of the patients and the treatment strategies used, in terms of pathological response, progression-free survival and overall survival. The objective was to analyze the variations in the expression of molecular markers in BC and their relationship with the clinical evolution of the patients. With the specific objectives of determining the presence of molecular markers ER, PR, HER2, Ki67 and CXCR4, and typing patients based on molecular subtype of BC (Luminal A, Luminal B, HER2 and Triple negative) and stages of the disease (I, II, III and IV), all before and after neoadjuvant CT and/or disease relapse; and to correlate the expression of molecular markers and their variations, with the clinical evolution of the patients and the oncological treatment strategies. The hypothesis that was raised was that the molecular expression of the ER, PR, HER2, Ki67 and CXCR4, of the tumors of patients diagnosed with BC, differs after neoadjuvant or adjuvant CT treatments or tumor relapse; and that these variations are associated with changes in the clinical course of patients and cancer treatment strategies. The quantitative, non-experimental, longitudinal study included female patients treated, between 2015 and 2018, at the Oncology Department of the Dr. J. R. Vidal Hospital, who underwent evolutionary follow-up until December 2021. The population consisted of 259 female patients, diagnosed with BC, over 18 years of age, who were undergoing or had completed neoadjuvant or first-line CT treatment and who had their pathological anatomy sample available. The sample consisted of 187 patients, who, according to their continuity with treatment and evolution, formed different subsamples. Each patient constituted a unit of analysis and the laboratory determinations were made on the corresponding pathology block. The variables studied were: age; history of cancer (in the patient or first degree family); reason for consultation; RE; PR; HER2; Ki67 and CXCR4; histological type; molecular subtype; stage; surgical treatment; radiant; neoadjuvant, adjuvant, and first-line CT; adjuvant and first-line hormone therapy; complete pathological response; status at the end of the study; progression-free survival and overall survival. The information was obtained from medical records, Clinical Oncology office records and CT protocols from the Oncology Department, and pathology, immunohistochemistry and genomic laboratory reports. For the statistical analysis, exploratory data analysis (graphic and analytical) was used; Chi-Square tests (χ2); T tests for independent or paired samples and survival analysis using the model established by Kaplan-Meier, comparing the survival curves with the Mantel-Haenzel test or log-rank test. The results obtained for the different tests carried out ensure the representativeness of the sample with respect to the variables studied. Leaving in evidence that it was a population of women with a median age of 53.05 years, advanced tumors, predominantly luminal, in which combined local and systemic treatment strategies were used, according to the standard recommendations for BC treatment. . It has been proven that there are variations in the condition of BC molecular markers after neoadjuvant CT treatments and in relapses of the disease. In the patients who modified the expression of ER and PR, a higher percentage of BC progression was observed; while the patients who varied the expression of HER2 and Ki67 progressed less. An association was also observed between the variation of the markers studied and the presence of death. With the discordance of the ER, RP and Ki67, greater survival was observed, on the contrary, the patients who varied the expression of HER2 presented a higher percentage of deaths. The variability of the molecular markers greatly modified the BC subtypes between both moments. Also resulting in changes in oncology therapy. Interestingly, for the first time in the region, the determination of CXCR4 in BC was performed, 14 patients were studied, at two different times. Finding a variation in the expression of said receptor in the second moment of the study. In conclusion, it has been possible to confirm the hypothesis that the expression of ER, PR, HER2, Ki67 and CXCR4 differs after treatment or tumor relapse. Also, that these variations led to changes in treatment strategies. Not being able to establish a statistically significant relationship between the variability of molecular markers with survival parameters, as well as the determination of CXCR4.