Nuevos biomarcadores en hipertensión arterial pulmonar : rol pronóstico del antígeno carbohidrato 125

Abstract

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una patología progresiva y grave, cuyo pronóstico dependerá del grado de afectación del ventrículo derecho (VD). El modelo fisiopatológico incluye disfunción endotelial, proliferación endotelial, hipertrofia del músculo liso vascular, vasoconstricción y trombosis in situ, lo cual deriva en aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) que conduce a la insuficiencia ventricular derecha y muerte precoz. Los principales factores pronósticos de esta enfermedad son expresión de la función del VD. Una vez realizado el diagnóstico resulta fundamental evaluar la gravedad para instaurar el tratamiento más adecuado. Para la estratificación de riesgo se utilizan parámetros clínicos, ecocardiográficos, hemodinámicos, biomarcadores, y capacidad de esfuerzo. La investigación de biomarcadores ha incrementado de manera exponencial la comprensión de procesos fisiopatológicos de la HAP, y traducen fallo o daño cardiaco, disfunción endotelial, deterioro del metabolismo oxidativo y, con información más limitada, inflamación. Además de contribuir al conocimiento de la fisiopatología, evalúan la severidad de la enfermedad. Los más ampliamente estudiados son los péptidos natriuréticos y las troponinas, los cuales, además de revelar vías patológicas diferentes, estrés parietal y daño miocárdico respectivamente, son marcadores independientes de mortalidad y empeoramiento clínico. El antígeno carbohidrato 125 (CA 125) se propone como nuevo biomarcador capaz de poner de manifiesto otro mecanismo patológico de la HAP como es la inflamación y el grado de compromiso del VD por ser un marcador de congestión, y por lo tanto con capacidad pronóstica. La hipótesis del estudio propone que el incremento de los niveles séricos de CA 125 en HAP se relaciona con la severidad de la enfermedad, presentando una asociación positiva con otros marcadores de riesgo clínicos, ecocardiográficos, bioquímicos y hemodinámicos; contribuyendo a la identificación de individuos de alto riesgo. El objetivo principal fue evaluar el rol pronóstico del CA 125 para predecir el punto final combinado de mortalidad/hospitalización/empeoramiento de la hipertensión pulmonar; como objetivos secundarios, correlacionar el valor de este biomarcador de inflamación con parámetros clásicos de riesgo en HAP bioquímicos, hemodinámicos, ecocardiográficos y capacidad de ejercicio. Este es un estudio de tipo cuantitativo, observacional, analítico, de cohorte prospectiva que incluyó pacientes con HAP. La evaluación inicial incluyó determinaciones de CA125, porción amino terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NTproBNP) y troponina T de alta sensibilidad (TnTas), evaluación clínica, ecocardiográfica, hemodinámica y capacidad funcional. El seguimiento medio fue de 16.78±9.10 meses. El análisis estadístico incluyó análisis de regresión lineal, curva COR, curvas de supervivencia y supervivencia libre de eventos, correlación de Spearman, pruebas de rangos logarítmicos y regresión de Cox, empleando el programa SPSS 24.0. Entre enero.2017 y enero.2020, 60 se incluyeron 60 pacientes, con una edad media de 49.7±17.3 años, 85% de sexo femenino. La etiología más frecuente de la HAP fue la idiopática, y el síntoma predominante al momento del diagnóstico y al ingreso al estudio fue la disnea. La mayoría de los pacientes se hallaban en una situación de riesgo intermedio, de acuerdo a la estratificación pronóstica y más del 80% recibía terapia vasodilatadora combinada con al menos 2 drogas específicas para HAP. En un seguimiento medio de 16.7±9.1 meses, 25 (41.7%) pacientes experimentaron el punto final combinado. La concentración media de CA 125 fue 183.52±293.09 U/ml, mediana de 34.00 U/ml, intervalo intercuartilo 25-75% de 16.25-312.75, rango 8.00-1612 U/ml. El análisis de correlación mostró que CA 125 se correlacionó moderadamente con parámetros ecocardiográficos: TAPSE, derrame pericárdico, dilatación y disfunción del ventrículo derecho; hemodinámicos: presión de aurícula derecha, índice cardíaco, resistencia vascular pulmonar y volumen sistólico. CA 125 tuvo una correlación negativa alta con la distancia recorrida en el test de marcha de seis minutos (TM6M), como método para evaluar la capacidad de ejercicio y con NT-proBNP una correlación positiva alta, mientras que con la TnTas fue moderada. El área bajo la curva COR de de CA 125 para la predicción del punto final combinado fue de 0.98±0.02 (error estándar) (IC95% 0.94-1.00, p<0.0001) y el punto de corte seleccionado de 70 U/ml mostró una sensibilidad de 96% y especificidad de 100%. En el análisis univariado, las variables asociadas con CA 125 >70 U/ml fueron antecedentes de insuficiencia cardíaca, TAPSE, distancia recorrida en el TM6M, presión de aurícula derecha, índice cardíaco. En el modelo proporcional de Cox, la presencia de CA 125 >70 U/ml se asoció con un incremento del riesgo del punto final combinado (HR=106,95, IC95%=13,55-843,99, p<0,0001). El valor pronóstico independiente persistió después del ajuste para indicadores pronósticos recomendados (clase funcional, distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos y NT-proBNP) con un HR=106,95, IC95%=13,55-843,99, p<0,0001, así como según la estratificación de riesgo basal (HR=106,25, IC95%=10,48-1077,31, p<0,0001) Conclusión: La detección de niveles elevados de CA 125 identifica un subgrupo de pacientes con HAP con mayor riesgo de presentar muerte/hospitalización/empeoramiento de la HAP. El CA 125 se asoció significativamente con capacidad de ejercicio, ecocardiográficas, biomarcadores y hemodinámicas de valor pronóstico ya conocido y utilizadas para la estratificación de riesgo en pacientes con HAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and severe disease, whose prognosis will depend on right ventricle (RV) involvement. The pathophysiological model includes endothelial dysfunction, endothelial proliferation, vascular smooth muscle hypertrophy, vasoconstriction, and thrombosis in situ, resulting in increased vascular resistance (PVR), leading to right ventricular failure and early death. Main prognostic factors of the disease are related to RV function. Once the diagnosis has been made, it is essential to assess the severity to establish the most appropriate treatment. For risk stratification, clinical parameters are used, such as biomarkers, echocardiographic variables, hemodynamic data, and exercise capacity. Research of biomarkers has exponentially increased the understanding of the pathophysiology of PAH, and they explore cardiac failure or damage, endothelial dysfunction, deterioration of oxidative metabolism, and, with more limited information, inflammation. The most widely studied are natriuretic peptides and troponins, which are independent markers of mortality and clinical worsening. The carbohydrate antigen 125 (CA 125) is proposed as a new biomarker, able to reveal another pathological mechanism of PAH, such as inflammation and the degree of RV compromise by being a marker of congestion, and therefore with prognostic capacity. The hypothesis is that the increase in serum levels of CA 125 in PAH is related to the severity of the disease, presenting a positive association with other clinical, echocardiographic, biochemical, and hemodynamic risk markers, contributing to the identification of high-risk individuals. The main objective was to evaluate the role of CA 125 to predict the combined endpoint of death/hospitalization/worsening of PAH; as secondary objectives, correlate the value of this inflammation biomarker with classical risk parameters in PAH: biochemical, hemodynamic, echocardiographic, and exercise capacity. This is a quantitative, observational, analytical, and prospective study of a cohort that included patients with PAH. The initial evaluation included determinations of CA 125, the amino-terminal pro-brain natriuretic peptic (NT-proBNP) and high sensitive cardiac troponin T (hs-cTnT), clinical, echocardiographic, hemodynamic, and functional capacity examination. Mean follow-up of 16.78 ± 9.10 months. Statistical analysis included lineal regression analysis, ROC curves, Kaplan Meier survival curves, Spearman correlation, log-rank tests, and Cox regression, using the SPSS 24.0 program. Between Jan.2017 and Jan.2020, 60 patients were included, with a mean age of 49.7±17.3 years, 85% female. The most frequent etiology of PAH was idiopathic, and the predominant symptom at the time of diagnosis and at study entry was dyspnea. Most of the patients were in an intermediate-risk situation, according to prognostic stratification and more than 80% received vasodilator therapy combined with at least two PAH-specific drugs. In a mean follow-up of 16.7±9.1 months, 25 (41.7%) patients experienced the combined endpoint. The mean concentration of CA 125 was 183.52±293.09 U/ml, median of 34.00 U/ml, interquartile interval 25-75% of 16.25-312.75, range 8.00-1612 U/ml. CA 125 correlated moderately with echocardiographic parameters: TAPSE, pericardial effusion and dysfunction of the RV, as well as with hemodynamic variables: right atrial pressure, cardiac index, pulmonary vascular resistance, and stroke volume. CA 125 had a high negative correlation with the walking distance in the six-minute walk test, and a high positive correlation with NT-proBNP, while with hs-cTnT, the correlation was moderate. The area under the ROC curve of CA 125 for the prediction of the combined endpoint was 0.98 ± 0.02 (standard error) (95% CI 0.94-1.00, p<0.0001) and the selected cut-off point of 70 U/ml showed a sensitivity of 96% and 100% specificity. In univariate analysis, variables associated with CA 125 >70 U/mL were history of heart failure, TAPSE, distance covered in the six-minute walk test, right atrial pressure, and cardiac index. In the Cox proportional model, the presence of CA 125 >70 U/mL was associated with an increased risk of the combined endpoint (HR=106.95, 95%CI=13.55-843.99, p<0.0001). The independent prognostic value persisted after adjustment for recommended prognostic indicators (functional class, distance walking in the 6-minute walk test and, NT-proBNP) with HR=106.95, 95% CI=13.55-843.99, p<0.0001), as well as according to the stratification of baseline risk (HR=106.25, 95% CI=10.48-1077.31, (p<;0.0001). Conclusions: Detection of elevated CA 125 levels identifies a subgroup of patients with PAH at increased risk of mortality and adverse outcomes. CA 125 was significantly associated with exercise capacity, echocardiographic variables, biomarkers, and hemodynamics of prognostic value already known and used for the risk stratification in patients with PAH.